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难治性雷诺现象的治疗进展

2019-04-15 18:21编辑:admin人气:


  雷诺现象(raynauds phenomenon,RP)是一种血管痉挛性疾病,突出表现为寒冷或情绪诱发后的肢端变白和变紫,遇热后潮红和恢复正常肤色。

  RP按病因可分为原发性及继发性,前者为血管和/或其神经支配功能改变所致的一种良性疾病;而后者为器质性疾病,可并发肢端溃疡、瘢痕形成或坏疽等。

  难治性RP多属于继发性RP,经常规处理包括保暖、禁烟、治疗原发病及用扩血管药(钙通道阻滞剂、α肾上腺素受体阻滞剂及血管紧张素Ⅱ受体抑制剂等)疗效不佳,病情迁延不愈,并可进展为肢端溃疡或坏疽。临床上,这类患者不少见,治疗棘手,近年来,其相关研究较多。

  目前难治性RP的发病机制尚不明确,可能为血管、血管内及神经异常等多种因素相互作用的结果。研究发现,血管异常主要是因血管内皮功能障碍,使血管内皮细胞产生的一些血管扩张物质如一氧化氮(NO)减少或缺乏,而其产生的血管收缩介质如内皮素-1、血管紧张素等增加导致血管收缩。

  另外,脉管结构异常亦可弓I起血栓形成,甚至堵塞管腔,导致指端缺血缺氧,进一步加剧血管痉挛及灌注损伤。血管内异常机制包括血小板异常活化、氧化应激和纤溶缺陷。

  血小板聚集及异常活化可增加5-羟色胺、血栓烷A2而导致血管痉挛性收缩。再灌注缺血可导致活性氧自由基的产生,进而造成组织损伤和血管内皮损伤。血管痉挛、氧化应激、内皮损伤这一恶性循环使血管痉挛更加严重,最终导致指端缺血及坏疽。

  血管收缩的神经机制主要包括神经调节异常所致的血管扩张障碍和a2-肾上腺素能受体介导的缩血管反应增强。神经末梢释放的神经肽通过静脉、内皮及血管平滑肌对血管的紧张性进行基本调节。

  当身体遇冷时,皮肤血管收缩以减少热量损失。RP患者该反应异常亢进,导致血管舒张障碍和收缩过度,出现血管痉挛。

  另外,中枢神经系统也参与RP的发生,因除冷刺激外,情绪激动亦可诱发RP。其他如基因、雌激素、物理因素等亦可参与本病的发病过程。

  伊洛前列素为前列环素类似物,有扩张血管、抑制血小板聚集及抑制血管重构作用。根据多项试验研究显示此类药物治疗RP的疗效虽然存在一定争议,但多数学者倾向于它们能改善难治性RP的临床表现。

  早在20世纪90年代,Cochrane等综述分析显示,静脉用伊洛前列素治疗RP的疗效优于口服伊洛前列素,不仅可显著降低继发性RP的发作频率,还可促进指端溃疡的愈合。

  另有研究显示,与口服硝苯地平相比,短期静脉用伊洛前列素治疗可更好地减少RP发作频率、时间间隔及病情的严重程度,同时可显著改善皮肤评分及RP严重性评分。

  低剂量[0.5ng/(kg•min)]及标准剂量[2ng/(kg•min)]的静脉伊洛前列素亦可降低RP发作频率、严重程度及时间间隔。

  伊洛前列素的常见不良反应主要包括头痛、颜面潮红和恶心等,这些副作用大多可逆,减少用药次数或停用药物后可消失,但部分患者可出现严重低血压,故慎用于合并严重心脑血管病者。

  Trepostinil亦为前列环素类似物,Trepostinil皮下注射可改善巳存在的指端溃瘍,减少新发溃疡的发生。其常见不良反应为针刺点红、肿、疼痛,拔针后上述症状可自行缓解。

  内皮素受体包括内皮素受体A及内皮素受体B。内皮素A受体表达于血管平滑肌细胞,有促进血管收缩细胞增殖的作用。

  内皮素B受体表达于内皮细胞,通过一氧化氮的扩血管作用扩张血管。波生坦为非选择性内皮素受体抑制剂,主要作用于内皮素A受体抑制血管收缩。

  波生坦对RP的疗效虽有一定争议,但多项评估波生坦治疗难治性RP,与安慰剂组相比,波生坦组可不同程度(30%~48%)地减少新发溃瘍的发生率,但对改善指端疼痛、健康评估问卷残疾指数及巳存在的指端溃疡疗效欠佳。波生坦的不良反应主要包括肝损伤及婴儿出生缺陷,故禁用于孕妇。

  磷酸二酯酶5受体抑制剂(PDE5I)可通过抑制磷酸二酯酶的活性,进而提高cGMP浓度发挥扩血管作用,可用于难治性RP的治疗。PDE5I类药主要包括西地那非、伐地那非和他达拉非等。

  Fries等报道,西地那非可显著改善传统血管扩张剂疗效欠佳的继发性RP患者的雷诺现象评分和毛细血管血流动力学,同时降低RP发作频率,延长RP发作时间间隔。

  他达拉非及伐地那非的半衰期较长,同样也可治疗难治性RP%。PDE5I的主要副作用包括头痛、颜面潮红、恶心和后背痛等,但多数患者可耐受。

  硝酸盐类药有多种类型,包括口服、局部用药及静脉用药。因扩血管作用较强,可用于难治性RP的治疗,但因头痛和低血压等不良反应限制了其广泛使用。

  近年来,一种由50%卵磷脂微乳有机成分及50%水分的组成的新型外用制剂MQX-503已进人临床试验阶段。

  初步研究显示,外用MQX-503可加快血流恢复速度,缩短肢端血流恢复时间,同时可明显改善雷诺现象状况评分(Raynauds Condition Score,RCS),但对于RP发作的平均次数及发作时间间隔疗效不佳。MQX-503耐受性良好,副作用主要包括头痛、头晕和皮肤刺激等,但与安慰剂组相比无明显差异。

  以上药物均有助于难治性雷诺现象的缓解,那是否有优先选择顺序?最近美国风湿病学会2013年年会期间,发表了一个专家共识,认为最佳选择是依前列环素、波生坦、西地那非和trepostinil。

  肉毒杆菌毒素主要通过阻断冷刺激所致的血管收缩抑制血管痉挛及阻止寒冷刺激下血管平滑肌的α肾上腺素受体增多,起到治疗RP的作用。目前有关注射肉毒杆菌毒素治疗难治性RP的研究较少。

  最近1篇综述显示,指端内注射肉毒杆菌毒素,不但可降低RP的发作频率,而且可通过加速局部血流速度促进指端溃疡愈合。但目前尚缺乏大规模临床试验来证实其疗效。

  交感神经切除术已作为二线治疗方法,用于难治性RP的治疗。Covelier等总结了胸交感神经切断术治疗原发性及继发性RP的有效率分别为92%及89%,而长期有效率分别为58%和89%。

  另外,95%的继发性RP患者有溃疡愈合或好转,提示缺血严重的RP患者可予以上述治疗缓解疼痛。近年来,胸腔镜交感神经切除术已取代开放性手术。

  然而,上述手术也有一些副作用,包括代偿性出汗(45%~98.6%)、Homer综合征(0~6.9%)及其他与操作相关的副作用如气胸、血胸及膈神经麻痹。

  动脉外膜交感神经末梢切除术可通过剥除受累手指动脉外膜,理论上永久阻断交感神经介导的神经收缩,去除动脉痉挛发作,从而达到治疗RP的目的,其远期和近期疗效均好于以往的手术方式。

  经皮神经电刺激也可诱导难治性RP患者的局部血管扩张。个案报道显示,通过脊髓刺激的方法治疗难治性RP有效。脊髓刺激可减轻难治性RP患者的疼痛,并促进溃瘍的愈合。

  总之,难治性RP的患者除一般治疗外,可在原有药物基础上加用局部硝酸酯类、PDE5I、内皮素受体拮抗剂或前列腺素类似物等以增强疗效。

  对于严重缺血或难治性指端溃疡者,可在钙通道阻滞剂基础上加用局部制剂、静脉伊洛前列素或PDE5I抑制剂。

  对于指端多发溃疡者,可给予波生坦减少新发溃瘍的发生率。予上述药物时,应密切监测血压,并关注其相关副作用。若经上述治疗仍无效,则需考虑手术干预。

(来源:未知)

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